非连续等温热分析法测定药物共晶三元相图的设 -设备管理与维修杂志社投稿

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非连续等温热分析法测定药物共晶三元相图的设

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摘要：

药物共晶是活性药物成分（API）与共晶形成物（CCF）结合而成的晶体结构[1]，其可改善药物的理化性质，在新药研发中具有重要地位[2]。以三元相图[3]作为制备药物共晶的理论指导，可提高共晶制备的成功率与产率[4]。非连续等温热分析（DITA）法是利用共晶组分不同配比时的溶解焓不同以确定三元相图物系点的热学方法，操作方便[5]。目前，国内未见商品化的DITA设备面市，关于DITA法操作细节的相关报道也较少，不利于DITA法操作的普及与进一步优化。本研究中拟使用常见热学设备设计可用于DITA法操作的实验装置，探讨DITA法对测定布洛芬－烟酰胺共晶三元相图[6]的适用性，并总结实际操作中遇到的问题及操作注意事项。现报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

仪器：GS501－SP（2017k）型恒温循环水浴（重庆慧达实验仪器有限公司）；BS124S型电子分析天平（赛多利斯科学仪器有限公司，精度为0.000 1 g）；85－1型磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；JJ－1型机械搅拌器（深圳市长沙角国华仪器厂）；T－818－B－6型温度电极（雷磁仪电科学仪器股份有限公司）；SWC－ⅡD型精密数字温度温差仪（南京桑力电子设备厂）；玻璃真空双层保温瓶（南京多助科技发展有限责任公司）；双层筒形平底四口烧瓶（法培成都化玻仪器有限公司）。

试药：布洛芬（纯度≥98%，批号为K），烟酰胺（纯度≥99%，批号为G），均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；乙醇（上海泰坦科技有限公司，纯度≥99.7%，批号为P）。

1.2 方法

以研磨法[7]制备物质的量配比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3，8∶2的布洛芬－烟酰胺共晶混合物，干燥24 h，备用。

安装实验装置[8]见图1。向反应容器中加入70 %乙醇水溶液（以下简称溶剂），并将已干燥的共晶混合物加入反应容器中，40℃下搅拌12 h至体系达溶解平衡与热平衡，然后每1 h向反应容器中快速滴加40℃的溶剂2 mL，并记录温度／温差－时间曲线。重复操作，依次测量不同方案并绘制布洛芬－烟酰胺共晶混合物(物质的量配比为4∶6，5∶5，6∶4，7∶3，8∶2)的温度／温差－时间曲线。不同方案的仪器设备见表1。

表1 3种方案的仪器设备部件名称控温部件加料部件反应容器搅拌部件测温部件方案一GS501－SP（2017k）型恒温循环水浴锅10 mL进样针（手动进样）圆底三颈烧瓶85－1型磁力搅拌器T－818－B－6型温度电极方案二GS501－SP（2017k）型恒温循环水浴锅10 mL进样针（手动进样）玻璃真空双层保温瓶85－1型磁力搅拌器T－818－B－6型温度电极方案三GS501－SP（2017k）型恒温循环水浴锅10 mL进样针（手动进样）双层筒形平底四口烧瓶JJ－1型机械搅拌器SWC－ⅡD型精密数字温度温差仪

图1 实验装置图

1.3 统计学处理

采用版OriginPro 2019软件处理实验所得数据。

2 结果

2.1 3种实验方案结果比较

方案一：失败。反应容器内温度呈明显的周期性上下波动，且温度波动较快，波动幅度超过1次实验操作引起的温度变化；未溶解的固体布洛芬－烟酰胺共晶混合物板结，阻碍磁力搅拌器搅拌。原因可能为：1）恒温水浴锅－圆底三颈烧瓶为热力学敞开体系，温度控制受环境影响较大，控温效果较差；2）未溶解的固体布洛芬－烟酰胺共晶混合物自发沉入圆底三颈烧瓶底部，严重影响磁力搅拌器搅拌。这表明恒温水浴锅－圆底三颈烧瓶方案不适合作为DITA法的实验设备。

方案二：失败。将反应容器更换为玻璃真空双层保温瓶，保证反应在热力学封闭体系内进行，提高温度的稳定性，同时改变反应容器底部形状为平底，降低搅拌的阻碍。结果温度－时间数据记录不稳定，且数据信息明显滞后于实际操作；磁力搅拌器搅拌效率较低，搅拌不稳定。原因可能为：1）T－818－B－6型温度电极的测量精确度及灵敏度较低，无法快速响应1 s内℃温度的变化；2）未溶解的固体布洛芬－烟酰胺共晶混合物在溶剂中重新达到溶解平衡后易发生板结，磁力搅拌器功率过小，不足以搅拌板结后的固体混合物。这表明测量精确度及灵敏度较低的温控电极，以及搅拌功率较小、易受固体不溶物影响的磁力搅拌装置不适合作为DITA法的实验设备。

方案三：成功。将搅拌部件更换为机械搅拌器，将反应容器更换为带循环水浴夹套的双层筒形平底四口烧瓶，以确保机械搅拌下的封闭恒温环境。并将测温部件更换为具有更高测量精度（℃）、灵敏度（300 ms）的精密数字温度温差仪，最终实验成功。实验过程中，环境温度的波动周期长，波动幅度小于℃，绘制的温差－时间曲线数据分辨率良好。结果显示，环境温度稳定性、搅拌效率、测温装置灵敏度与测量精度为DITA法操作的主要考察条件，机械搅拌器、带循环水浴夹套的双层筒形平底四口烧瓶、高测量精度（℃）、灵敏度（300 ms）的精密温度数字温差仪适用于DITA法操作。

文章来源：《设备管理与维修》网址: http://www.sbglywx.cn/qikandaodu/2021/0502/1039.html